Alzheimer sau diabetul de tip 3

Articole
1

Alzheimerul este de fapt diabet de tip 2 la nivelul creierului. Rezistența la insulină cerebrală, metabolismul cerebral afectat al glucozei, disfuncția mitocondrială și stresul oxidativ sunt caracteristici atât de comune încât justifică denumirea bolii Alzheimer drept „diabet de tip 3"1. De fapt, această terminologie este folosită actualmente chiar de publicații mainstream, deși nu există încă un consens2.

Și la nivelul creierului există o legătură similară cu efectele nefaste ale endotoxinei (LPS), nivelul acesteia fiind crescut la pacienții cu Alzheimer, endotoxina perturbând bariera hematoencefalică3. Expunerea cronică la LPS bacterian induce atrofierea neuronală și suprimă expresia neurofilamentelor ușoare, semn de degenerare axonală progresivă4.

header
header1536×1024 236 KB

Ciclul Randle se aplică (ba chiar mai evident) la nivelul creierului5. Atunci când acizii grași polinesaturați sunt oxidați intens, oxidarea glucozei este inhibată în multe noduri enzimatice. Acizii grași polinesaturați sunt deosebit de dăunători pentru că se oxidează neregulat producând aldehide reactive ce afectează proteinele, lezează ADN-ul și epuizează antioxidanții6.

Plăcile de β-amiloid și ghemurile de tau nu sunt cauza bolii, ci răspunsul de urgență al creierului asaltat de mizeria toxică. Tau strânge resturile oxidate în niște picături de grăsime ale celulelor vecine, împiedicându-le să ajungă la neuroni7. β-amiloidul lucrează ca un antiseptic: leagă endotoxina și fragmentele oxidate8. Asta explică de ce medicamentele anti-amiloid (Aducanumab, Lecanemab) eșuează: atacă pompierii, nu focul9.

Dacă Alzheimer este diabet cerebral, metformina este o alegere proastă: inhibă complexul I mitocondrial și crește ROS (speciile reactive de oxigen)10. Există multe studii pe metformină în Alzheimer, însă direcția rațională este alta (de exemplu, bromocriptina)1112. Bromocriptina stimulează receptorii D2, crescând nivelul de neprilizină — enzima principală de degradare a β-amiloidului —, inhibă fibrilizarea amiloidului și suprimă neuroinflamația NLRP3131415. Dar mai eficientă ar fi optimizarea generală a metabolismului.

Referințe:

  1. Michailidis M et al. (2022) — Alzheimer’s Disease as Type 3 Diabetes. Int J Mol Sci 23(5):2687. Alzheimer’s Disease as Type 3 Diabetes: Common Pathophysiological Mechanisms between Alzheimer’s Disease and Type 2 Diabetes - PMC
  2. haidut (2024) — PUFA/endotoxin cause Alzheimer Disease (AD), the plaques beta-amyloid/tau are protective. PUFA/endotoxin cause Alzheimer Disease (AD), the plaques beta-amyloid/tau are protective – To Extract Knowledge from Matter
  3. Brown GC, Heneka MT (2024) — The endotoxin hypothesis of Alzheimer’s disease. Mol Neurodegener 19:30. The endotoxin hypothesis of Alzheimer’s disease | Molecular Neurodegeneration | Springer Nature Link
  4. Pogue AI, Jaber VR, Sharfman NM, Zhao Y, Lukiw WJ (2022) — Downregulation of neurofilament light chain expression in human neuronal-glial cell co-cultures by a microbiome-derived LPS-induced miRNA-30b-5p. Front Neurol 13:900048. Downregulation of Neurofilament Light Chain Expression in Human Neuronal-Glial Cell Co-Cultures by a Microbiome-Derived Lipopolysaccharide-Induced miRNA-30b-5p - PMC
  5. Randle PJ, Garland PB, Hales CN, Newsholme EA (1963) — The glucose fatty-acid cycle. Its role in insulin sensitivity and the metabolic disturbances of diabetes mellitus. Lancet 1:785–789. The glucose fatty-acid cycle. Its role in insulin sensitivity and the metabolic disturbances of diabetes mellitus - PubMed
  6. Benseny-Cases N, Klementieva O, Cotte M, Ferrer I, Cladera J (2014) — Microspectroscopy (μFTIR) reveals co-localization of lipid oxidation and amyloid plaques in human Alzheimer disease brains. Anal Chem 86(24):12047-54. Microspectroscopy (μFTIR) reveals co-localization of lipid oxidation and amyloid plaques in human Alzheimer disease brains - PubMed
  7. Goodman LD, Ralhan I, Li X, Lu S, Moulton MJ et al., Bellen HJ (2024) — Tau is required for glial lipid droplet formation and resistance to neuronal oxidative stress. Nat Neurosci 27:1918–1933. Tau is required for glial lipid droplet formation and resistance to neuronal oxidative stress | Nature Neuroscience
  8. Kumar DK, Choi SH, Moir RD, Tanzi RE et al. (2016) — Antimicrobial protection by Aβ against bacteria and fungi in worms, mice, and neuronal cells. Sci Transl Med 8(340):340ra72. Amyloid-β peptide protects against microbial infection in mouse and worm models of Alzheimer's disease - PubMed
  9. van Dyck CH et al. (2023) — Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. NEJM 388:9–21. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2212948
  10. Owen MR, Doran E, Halestrap AP (2000) — Evidence that metformin exerts its anti-diabetic effects through inhibition of complex 1 of the mitochondrial respiratory chain. Biochem J 348:607–614. [adjacent support: node #1102 — Mild Complex I Inhibition Produces Schizophrenia-Like Neuronal Phenotypes]
  11. Iwata N, Takaki Y, Sato A et al. / Saido T (2024) — The dopaminergic system promotes neprilysin-mediated degradation of β-amyloid in the brain. Sci Signal 17(847):eadk1822. https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.adk1822
  12. Nobili A, D’Amelio M (2025) — Reconsidering dopaminergic modulation in Alzheimer’s disease: A case for levodopa/carbidopa as a disease-modifying agent. Alzheimer’s & Dementia. Reconsidering dopaminergic modulation in Alzheimer's disease: A case for levodopa/carbidopa as a disease‐modifying agent - PMC
  13. Wang Y et al. (2023) — Dopamine D2 receptor agonist Bromocriptine ameliorates Aβ1-42-induced memory deficits and neuroinflammation in mice. Eur J Pharmacol 938. Dopamine D2 receptor agonist Bromocriptine ameliorates Aβ1-42-induced memory deficits and neuroinflammation in mice - PubMed
  14. Ono K et al. (2006) — Anti-Parkinsonian agents have anti-amyloidogenic activity for Alzheimer’s β-amyloid fibrils in vitro. Biochim Biophys Acta.
  15. Hayashi Y et al. (2021) — Repurposing bromocriptine for Aβ metabolism in Alzheimer’s disease (REBRAnD trial). Repurposing bromocriptine for Aβ metabolism in Alzheimer's disease (REBRAnD) study: randomised placebo-controlled double-blind comparative trial and open-label extension trial to investigate the safety and efficacy of bromocriptine in Alzheimer's disease with presenilin 1 (PSEN1) mutations - PubMed